1964年4月，即蒋梦麟临终前两个月，黄季陆到石门水库去看望他，他对黄说：“再过二十二个月，便要退休了。”黄不明白他为什么以月来计算，他解释说：“再二十二个月，我便是中国说法的八十岁，八十岁的人应当退休，不应当再阻挡着后人的前路。”黄问他退休后作何打算，他说：“教书太吃力，我打算专事写作。”并打趣说：“有笔万事足，无钱一身轻。”

4月20日，蒋梦麟赴蒋介石宴，拄了两根拐杖。他不愿坐轮椅，说那样行动不便，坐着像尊菩萨，这样多了两只脚，可以到处跑跑，找老朋友聊聊天。蒋介石见到他说：“好，好，你精神不错，什么时候可以不用拐杖了？”蒋梦麟回答：“再要两个月。”蒋介石说：“小心保养，就是四个月也不要紧。”宋美龄也过来说他面色红润，比以前健康了。他笑着说：“我什么都好，就是多了两只脚。”

4月23日，蒋梦麟因身体不适、不断打咯等症状，住进荣民总医院。医生在他的右腹部发现一个小硬块，判断是肝癌，已无法用放射线或开刀治疗。因陶曾穀是罹患癌症过世，让蒋谈癌色变，医生不敢告诉他病情，直到过世前他还不知自己病情有多严重。

蒋梦麟家族有长寿的传统，且平日身体不错，故对自己的身体很有自信。只是婚变以及腿疾缺乏休养，让他的健康大受打击。所以，蒋梦麟坚持出院，说养养就好了。

是年6月10日，蒋梦麟病情恶化，再次住进医院。为减轻卧病痛苦，也希望他能撑到亲眼看见石门水库启用，亲友们特别邀请旅日国际癌症体质改善研究会理事长庄淑旗返台为蒋梦麟诊治。

有时蒋梦麟打嗝不停，陪同的人难免心慌，他反而安慰道：“不要紧张，一切难关都会顺利过去。”“没有什么，我的意志力很强，我会斗过去。”

陈诚前往医院探视，告诉蒋梦麟：“好好养病，大家活一百岁，一起回大陆。”蒋笑道：“你比我年轻十岁呢。”陈诚安慰道：“你的身体一向不错啊！”

6月14日，石门水库落成，蒋梦麟高兴地说：“石门水库完成，我很高兴。”

之后，蒋梦麟频频打咯，痰中带血，身体虚弱，不时陷入昏迷，必须使用氧气维生。女儿问他什么地方难过，他说“不难过”，并不同意打葡萄糖，老是挥手说：“去掉它，去掉它。”

6月17日，杨亮功等人去医院看望蒋梦麟，女儿蒋燕华告诉蒋他们到来后，他的眼睛略为睁开，头微动，杨等人站在他床边很久，看着他的右手不断地微微上下波动，以为他不舒服。蒋燕华问他，才知道他示意让大家坐下。

1964年6月19日凌晨，蒋梦麟病逝。蒋梦麟身后与夫人陶曾穀合葬在阳明山第一公墓。

蒋梦麟过世前，为感谢庄淑旗的诊治，且有感于台湾癌症预防资源缺乏，拨出遗产的三分之一，约十万元，供庄淑旗进行癌症医疗研究。多年后，庄淑旗又捐出台北圆山附近的土地与大笔金钱，成立抗癌中心与团体。