民国初年，陈独秀豪言道：“我办报十年，中国局面全改观。”

冯友兰在《北大怀旧记》中回忆道：“我们在民国七年毕业的时候，全体师生照了一张像。陈（独秀）先生与梁漱溟先生坐在一起。梁先生态度恭谨，陈先生则很豪放。他的一只脚，直横伸与梁先生面前。等到像片洗出以后，我们送一张与陈独秀先生。他看着说：‘很好。只是梁先生的脚伸得太远一点。’我们的班长孙时哲说：‘这是先生的脚！’陈先生也为之大笑。”

1930年，陈独秀贫匮无以自济，精神却异常饱满。他对郑超麟说：“吾恍似回复‘五四’建党之初，精力正无穷也。”

1931年12月5日，陈独秀创办《热潮》周刊，并自任主编。截止次年1月23日，周刊共出了7期，陈发表文章12篇，时事短篇102篇。当时，陈曾用笔名“三户”。刘仁静说，“三户”之笔名取自于典故“楚虽三户，亡秦必楚”，以示自己当时力量虽小，将来定能推翻国民党庞大的统治机器。

1932年，陈独秀第四次被捕，在解往南京的火车上，他呼呼甜睡达旦，如若平日，彭述之十分羡慕。晨起，陈独秀对彭说：“吾已半老，别无所求。汝正青春，大有可为。万望勿作他想。”

10月25日，国民党军政部长何应钦在军政部传询陈，以“半谈话、半审问”的方式进行。传询毕，军政部的许多青年军人纷纷持笔墨和数寸长的小纸条，四面围着陈，索书纪念，长官不能止。陈欣然挥毫，草成数书，有“三军可夺帅，匹夫不可夺志也”、“先天下之忧而忧，后天下之乐而乐”、“莫等闲白了少年头”等。陈应接不暇，幸而墨尽，才得解围。

1933年4月，江宁地方法院公审陈独秀，章士钊等五个律师为他辩护。章士钊作了长达53分钟的辩护发言，辨称陈无罪；但陈却不领情，说：“章律师之辩护，全系个人意见，至本人之政治主张，应以本人之辩诉状为根据。”法庭上一片惊叹：“革命家！”一些国民党人呼吁将陈独秀明正典刑，陈泰然自若地说：“不如大辟爽快！”

江宁地方法院一共三次开庭公开审讯陈独秀，旁听席之拥挤一次甚于一次。4月20日，旁听人数多达200余人，有远自镇江、无锡、上海等地专程来南京旁听的，后到者没有座位，只能站着。于是，座位两旁、记者席后面、角落里，甚至法庭外，都站满了人。陈独秀在法庭上态度安闲，顾盼自若，有时且隽语哄堂。

刘海粟到南京探监，见到阔别多年的陈独秀，十分激动，快步上前紧握陈的手，大声说：“你伟大……”陈也抢着说：“你伟大，敢于画模特儿，和封建势力斗争……”接着又大声抗议说：“蒋介石要我反省，我反省什么！”二人旁若无人，谈笑风生，狱卒和同狱者见之，无不惊讶。临别时，刘从皮包里取出事先准备好的纸、笔和一瓶墨汁，请陈题字留念。陈独秀不假思索，一挥而就，写下对联：“行无愧怍心常坦，身处艰难气若虹。”刘海粟一直珍藏着这副对联。

陈独秀在狱中写下组诗《金粉泪》。第一首诗云：“放弃燕云战马豪，胡儿醉梦倚天骄；此身犹未成衰骨，梦里寒霜夜渡辽。”最末一首中有句云：“幸有艰难能炼骨，依然白发老书生。”

1937年，南京老虎桥监狱被日机轰炸，陈独秀的牢房有一次也被震坍屋顶，他躲到桌子底下，幸免于难。炮声渐停后，看守们从防空壕里钻出来，查看被锁在狱中囚徒的伤亡，陈独秀被看守们指派的勤杂人员从废墟中扒了出来。后来见到去探望他的陈钟凡，他还谈笑自若。

在南京时，陈独秀曾与傅斯年、胡适之谈形势。傅很颓丧地说：“我对于人类前途很悲观，十月革命本是人类运命一大转机，可是现在法西斯的黑暗势力将要布满全世界……我们人类恐怕到了最后的运命！”陈独秀却说：“不然，从历史上看来，人类究竟是有理性的高等动物，到了绝望时，每每自己会找到自救的道路，‘山重水复疑无路，柳暗花明又一村’；此时各色黑暗的现象，只是人类进化大流中一个短时间的逆流，光明就在我们的前面，丝毫用不着悲观。”陈又说：“即使全世界都陷入了黑暗，只要我们几个人不向黑暗附和、屈服、投降，便能够自信有拨云雾而见青天的力量。”傅斯年被他深深打动，对胡适说：“我真佩服仲甫先生，我们比他年纪轻，还没他精神旺，他现在还是乐观。”

抗战期间，包惠僧曾求陈独秀为他写个字以作留念。正是国难当头，陈独秀不禁慨然写道：“三十功名尘与土，八千里路云和月。莫等闲白了少年头，空悲切。”

晚年客居江津时，陈独秀借居的杨家女儿杨树君回家时，慕陈之名请其题字留念，陈赋诗一首，前两句为：“相逢须发垂垂老，且喜疏狂性未移。”杨树君不解其意，请他诠释。陈说，这是自己的近作，不久前他见到了从苏联回来的廖先生，虽然两人须发都白了，但令他欣慰的是二人的革命意志和性格都始终未变，故作此诗以记之。