1939年底，第五战区开始了冬季攻势，尤其是张自忠部在襄花路上重创日军，曾获统帅部嘉奖。

1940年5月，日军为扫荡武汉外围，对冬季攻势进行报复，决定进攻襄河以东地区的第五战区中国军队，同时夺取宜昌，控制入川的咽喉，威胁大后方。

5月10日，兵分多路的日军在襄东、白河会合，但并未能按照设想包围住第五战区中国部队主力，反而被中国军队反包围于襄东平原，经一周激战后，日军不支，向南败退。

第三十三集团军张自忠所部在襄河西岸驻防，他曾率部参加了鲁南、武汉等会战，后就任第三十三集团军总司令，成为第五战区的柱石，曾在随枣之战中立下功勋。他对在平津蒙所遭受的耻辱始终不能忘怀，多次对新闻记者表示：谁是民族英雄，谁是王八蛋，要死了才算。每次投入战斗，他都抱有必死之心，出征之前都留下遗嘱，生还后便烧掉。

会战开始后，张自忠深感战局严重，虽然驻防在襄河西岸的第三十三集团军并未成为日军主攻对象，但他不愿作壁上观，不顾身患痢疾和众将领的劝阻，率第七十四师等攻击日军，东渡襄河督战。日军向东南撤退时，张自忠所部奋力截击。5月16日，张自忠率总部官兵与特务营等少数部队在襄河东岸张家集一带与大批撤退之敌激战，因敌众我寡反受日军包围，但张自忠决心拖住日军。在激烈的搏杀中，张自忠的右胸被子弹洞穿，血流如注，身负重伤。战至下午，手下官兵仅剩200多人。到下午4点，张自忠已经负伤6处，他不愿被俘而自杀殉国。弥留之际，他留下了最后的话：“对国家，对民族，对长官，良心很平安。”身居总司令高位而身先士卒效死疆场者，抗战之中惟张自忠将军一人。连日军也感佩张自忠的忠勇，盛殓其遗体，举行军祭，将他安葬，墓前立一灵牌，上书：支那大将张自忠。第五战区和重庆统帅部得知张自忠殉难，严令不惜代价抢回遗体，经两昼夜战斗，张自忠遗骸被中国军队运回，转送重庆安葬。当灵柩至重庆，蒋介石率文武百官等隆重公祭张将军，然后举行国葬。

日军主要目标是夺取宜昌。5月31日，日军夜渡汉水，攻占襄阳，随后分道南下直取宜昌。另一路日军则从沙洋渡汉水西进，向沙市、江陵、十里铺等地进攻，南北夹击宜昌。6月14日，宜昌失守，进入四川的门户被打开。日军如愿地占领宜昌后，内部还闹出了笑话：日军大本营担心宜昌占领容易防守难，下令退出宜昌，日军退出时歇斯底里地纵火毁城；到了第二天，日军大本营又突然改变主意，下令日军返回宜昌，结果重新占领宜昌的日军连住宿的地方都难以找到。

但宜昌失守对中国政府精神上的打击还是沉重的。宜昌的失陷使长江两岸的中国军队交通不便，补给困难，只得各自为战，西南后方已经感受到门户洞开的威胁。