1650年（顺治七年，永历四年、鲁监国五年）七月，郑成功从广东败回，没有实现以潮州为基地的愿望。在兵力上，他已经在郑氏集团中崭露头角，拥有的地盘却小得可怜。郑成功暗自决心首先要像他的父亲郑芝龙一样成为郑氏集团公认的霸主。这年八月，他带领舟师向厦门（当时的名称是中左所）进发，趁建国公郑彩引兵外出，厦门只有郑彩之弟定远侯郑联据守的机会，袭取该岛。他采纳施郎的建议，以亲亲通好为名，先给郑联送去稻米一千石，要求郑联让自己的军队登岸。郑联正因为缺粮发愁，又认为成功毕竟是自家人，爽快地答应了。八月十五日，郑成功军全部到达厦门，突然将郑联部士卒缴械，随即捕杀郑联。郑联的部将陈俸、蓝衍、吴豪等人都被收编。郑彩部下将领杨朝栋、王胜、杨权、蔡新等人也在郑成功的招徕下，渐次来归。郑彩失去了兵权，归老于家。

郑成功吞并了郑彩、郑联兄弟的兵将、船只，又取得厦门一带具有战略意义的岛屿，实力大大增强，从而改变了郑芝龙降清后原郑氏集团各自为政的局面。由于兵员激增，粮饷的来源成了他面临的首要问题。正在这时，郑成功得到广东传来的消息，惠来县失守，“潮阳山贼复起，不服追征”。他的叔父定国公郑鸿逵在潮州地区筹集粮饷由于赋额太重，引起百姓的反抗，又受到优势清军的压力，已经陷入困境。这年（1650）十月，郑成功决定亲自带领主力前往潮州，留堂叔郑芝莞率领阮引、何德部水师、蓝登部陆师守御厦门。

1651年（顺治八年、永历五年）正月，郑成功军到达广东南澳，郑鸿逵引兵来会。两人商议后决定鸿逵回厦门，部众交成功统一指挥攻取潮、惠。当时，清平南王尚可喜、靖南王耿继茂藩下的军队已经基本上控制了广东的局势，郑成功的舟师可以称雄于海上，但陆战较弱，征取粮饷必需占领较大的地方，而且需要较长的时间才能实现。左先锋施琅认为厦门初定，主力远征清方兵力较强的地方，有可能变生意外。他知道郑成功性格刚强，不敢直说郑军同闽、粤两省清军相比兵力处于劣势，更不便以疏间亲地说郑成功的叔父未必能保住厦门，于是，他面见成功时假托自己头天夜间做了一个梦，预示出师前景不利，请郑成功慎重考虑。郑成功并没有听出施琅弦外之音，认为他白日说梦，心存胆怯，阻碍自己的战略部署。当即下令把施琅的左先锋印和部下兵将移交副将苏茂掌管，让施琅随定国公郑鸿逵一道回厦门。

三月初十日，郑成功舟师进至大星所（今广东平海海口），伙兵上岸砍柴，被清兵和当地百姓赶走。成功大怒，传令扎营，进攻大星所城。部将万礼奉命阻击惠州来援的清军，在龙盘岭伏击得胜，全歼惠州来援之敌。十五日，郑军攻克大星所，缴获了城中屯积的一些米谷。

就在郑成功大军由海上进攻广东的时候，清朝福建巡抚张学圣、巡道黄澍、福建右路总兵马得功获悉郑成功主力已经南下，厦门守兵单薄，他们对于郑氏家族垄断对外贸易积累下的巨额财富早就垂涎三尺。三人密议后，于闰二月二十七日调集军队乘坐小船渡海偷袭厦门。守将前冲镇阮引、后冲镇何德被击败，率领舟师撤至金门（浯州），郑芝莞惊惶失措，乘船逃跑。三月初一日，清军攻入中左所城内，仓猝之间成功的妻子董氏带着郑经怀抱祖宗牌位乘小舟逃至郑芝莞船上。寄居厦门的大学士曾樱自杀。清军占领中左所后，把郑氏家族的金银财宝掠夺一空，出征将领的家属也深受其害。除了兵丁抢得少数财物以外，大部分金钱落入了张学圣、黄澍、马得功的腰包。从各种史料来看，这批财物的数量相当惊人，郑成功致父书中说：“掠我黄金九十余万，珠宝数百镒，米粟数十万斛，其余将士之财帛、百姓之钱谷何可胜计。”郑鸿逵在致其兄郑芝龙信中也说：清军“侵掠中左，男女遭惨，不可胜数，宝物黄金，计近百万。”顺治九年（1652）冬，清廷有意招降郑成功，得到报告说郑成功因厦门财产被抢，“借口索债，兴兵结怨”，对抚、道、镇臣瓜分财宝隐匿不奏大为愤慨，把张学圣、马得功、黄澍和巡按御史王应元革职，扭解京师，由刑部、都察院、大理寺三法司会审。张学圣、马得功、黄澍拚死不招，一口咬定城中并无财宝，若有私分情形，“甘愿凌迟处死”。这笔庞大的财富估计当事人用了相当一部分贿赂承审官员，结果三法司议罪时“三四其说”（题本后朱批语），游移不定，最后草率了事。

厦门的失守也反映了郑氏集团同清方的微妙关系。除了这个集团的首领郑芝龙被软禁在北京以外，郑芝龙的母亲黄氏和五弟郑芝豹居住在安海（即安平）老家，处于清方控制区内。张学圣等决定偷袭厦门时，搜集了七十条船，其中郑芝豹提供了八艘。马得功之所以能轻易地攻占厦门自然同郑芝豹有关。三月十二日，张学圣、黄澍到厦门作短暂停留（估计是去同马得功分赃）后，马得功仍留在岛上。这时，郑鸿逵带领从广东返回的部分军队到达厦门，“复将城围住”。马得功向张学圣求援，张派漳州参将冯君瑞领兵六百往援，遭到郑军阻击，不能进城。马得功被困在中左所城内，无法脱身，又估计到郑成功主力回师后必遭灭顶之灾。于是，他派人去安海向郑芝龙的母亲求情，请黄氏写信给郑鸿逵让他网开一面，放清军返回大陆。郑鸿逵碍于母命，除了归还缴获的郑芝豹提供的八艘船外，另派三十艘兵船将马得功及其部众送回大陆。郑鸿逵后来写给郑芝龙的信中谈到这件事说：“泉镇马得功贪恋无厌，尚留岛上，被各舟师重围，三战三北，援绝势孤，乃乞命于弟。弟怜海百万生灵纷纷逃窜，不得安生乐业，姑许其请，遂纵舟全渡人马，使得功生还泉郡，弟之力也。”下文说“大侄”郑成功回师后得知马得功被他放走，非常不满，从此“相见尤罕”。

当使者带来厦门失守的消息时，郑成功大为震惊，部下将士担心亲属安全，“哭声遍闻”，一致主张回师厦门。这里涉及到郑成功统军入粤究竟是出于什么目的？跟随他出征的户官杨英特别强调郑成功对永历朝廷的忠心。他在书中记载郑成功对部下将领说：“奉旨勤王，今中左既破，顾之何益？且咫尺天颜，岂可半途而废？国难未报，遑顾家为？”由于“诸镇亦来劝驾回棹，谓三军各怀家属，脱巾亦是可虞。藩无奈，姑南向拜曰：‘臣冒涉波涛，冀近天颜，以佐恢复，不意中左失守，将士思归，脱巾难禁。非臣不忠，势使然也。’挥泪痛哭，三军哀恸。入谕诸将曰：‘班回杀虏，须足粮食，先就近处取粮满载，俟风开驾，何如，’请将曰：‘可。’”后世学者不少人都相信杨英的说法，朱希祖在《从征实录》（即《先王实录》）序中盛赞该书记载郑成功“勤王”事迹之详，“实为成功大增光彩”。其实，杨英对“藩主”事迹的记载有许多溢美掩饰之词，不能轻易相信。顺治八年春（1651）广东省处于清平、靖二藩占领之下，广西的大部分地区也已被定南王孔有德占领，永历帝局促于南宁，朝不保夕，孙可望的军队主要集中于贵州省，郑成功的海师距离永历朝廷的行在相当远，完全不像杨英代郑成功立言所说的“咫尺天颜”。如果郑成功此举目的在“勤王”，就必须同清平南、靖南、定南三藩进行大规模的陆上战斗，郑成功未必有这样大的决心和兵力。1653年（顺治十年）郑成功给郑芝龙的信中说：“儿于己丑岁（1649）亦已扬帆入粤屯田数载矣。不意乘儿远出，妄启干戈，袭破我中左。”郑鸿逵给郑芝龙的复信中也说：“辛卯春（1651，顺治八年），本省抚、镇、道觑大侄屯田于粤，侵掠中左”。可见，郑军的几次进攻广东（包括1649年进攻臣属永历朝廷的郝尚久所据潮州府都是为了“屯田”，即搜括粮饷。1651年的广东之役固然是抗清运动的组成部分，但像杨英那样描绘得栩栩如生志在勤王，根本不符合当时的形势。

三月二十五日，郑成功率舟师从大星所一带返航；四月初一日到达厦门，清军马得功部已逃回大陆。他了解了事情的来龙去脉后，极为愤怒，“引刀自断其发，誓必杀虏。又传令不许芝莞及定国（郑鸿逵）与诸亲相见。曰：‘渡虏来者澄济叔（郑芝豹），渡虏去者定国叔，弃城与虏者芝莞功叔，家门为难，与虏何干？’”郑鸿逵写信请他回中左所城，他派人回答道：“定国公与虏通好，请我似无好意。回报定国，谓不杀虏，无相见期也。”郑鸿逵自知铸下大错，回信说：“马虏之归，盖以吾兄（郑芝龙）身在于清，重以母命故耳。不然，我亦何意何心也？侄有疑吾之言，不亦惜乎？”随即交出全部军队，不再参与成功军事，只留下部分船舶从事对外贸易，自己搬往白沙居住。四月十五日，郑成功扎营于厦门澳仔（据陈碧笙先生考证为今厦门大学校址），召集诸将追查厦门失守的责任。郑芝莞应召而来，成功责备道：“吾南下时，未敢以地方城池付汝，是汝自请水陆拨镇付汝提调，有失依军令。今有何说？”芝莞归罪于阮引未能阻止清军登陆。成功说：“水师未败，而汝先搬物，身已在船矣。”下令推出处斩，诸将跪请从宽处理，成功不听，将郑芝莞斩首传示军中。阮引也被处斩；何德革职，捆责一百二十棍；蓝登免罪。