1647年初（顺治三年底），张献忠在西充县境不幸牺牲。大西军急速南撤，面临着严峻的考验。他们后面是穷追而来的强劲清军，前面又有南明军队凭借长江扼守，大西军几乎走到了山穷水尽的境地。然而，在孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇的领导下，大西军余部一举击破据守重庆的南明总兵曾英部，曾英落水淹死，部众溃逃。大西军渡过长江天险，打开了南进的通途，为实现由黔入滇的战略转移奠定了基础。

张献忠牺牲以后，领导大西军的重任很自然地落到了孙可望的肩上。他立即改变张献忠滥杀无辜的过火行动。1647年正月初一日，大西军余部集中于四川綦江，收集溃散，重整队伍，下令：“自今非接斗，不得杀人。”接着，孙可望等率领经过整顿的部队进入遵义，“秋毫无犯”。由于清肃亲王豪格派遣的军队追踪而来，大西军继续南撤，进入贵州，“所过民皆安堵”，顺利地占领了省会贵阳。明贵州按察使张耀、布政司参议曾益、都指挥使陈瑞征等逃到定番州（今贵州省惠水县），拼凑了一批反动武装负隅顽抗。孙可望派定北将军艾能奇领兵进攻，在二月十二日攻克定番，张耀等被处死，曾益自杀。清军前锋在占领遵义和川东部分地区后，因地方残破，到处是一片荒芜，粮食接济不上，被迫“凯旋”回师。大西军在贵州的胜利，使自己摆脱了清军的追击，得以整顿内部和休养士卒。

大西军南下后出现的气象一新，同孙可望等人整肃内部有密切关系。张献忠遇难后，他的妻子和亲信宰相汪兆龄仍然高踞诸将之上，主张照旧行事，即继续推行献忠在世时的过激政策。“时可望等奉伪皇后为主，驻遵义桃源洞。诸贼每早必先往朝，凡事奏请而行。伪宰相汪某辅之，……每公会议事，犹傲据诸贼上”。孙可望等人认识到政策上的改弦易辙已经成为大西军生死存亡的关键，必须采取果断行动清除改革的障碍。因此，孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇一致决定把“皇后”和汪兆龄处死，四人被张献忠收为养子后均改姓张，这时各自恢复原姓。这样，形成了四将军领导的体制。四人中孙可望原来的地位和威信比较高，年纪稍大，又读书识字，自然成了主要的领导人。

大西军进入贵州以后，豪格统率的清军已经由四川撤回北京，南明杂牌官军又不足以同大西军相抗衡，孙可望等人本来可以把贵州作为基地，休整士马，建立政权。当他们得到云南发生了沙定洲叛乱的消息后，立即决策挥师南下，直取云南。

孙可望等大西军领导人选择云南作为自己的进军目标，是有历史背景的。大西军的骨干多是陕西人，他们虽然长期流动作战于长江南北，还有一段经营四川的经验，可是云南在当时被看成是僻远烟瘴之地，没有对该地的基本了解不可能贸然进兵。早在崇祯十一年和十二年（1638—1639）张献忠受抚于湖北谷城期间，他和部下主要将领同从云南调来的官军就建立过相当密切的关系。当时，奉明朝廷调遣到湖广的总兵龙在田是云南石屏上司将领；张献忠出于策略考虑，曾经拜龙在田为义父，并且从他那里得到了马匹、交枪。明政府派驻龙在田军中的监纪原任知县侯弘文，也因龙在田的关系“与献忠烂熟”。张献忠和龙在田的部下也来往密切，例如龙在田所统土司兵阿来婆“为逆献所喜，常召至帐中商酌事情”。张献忠军同云南土司兵将的过从甚密，甚至在湖北荆州人士中引起不安，“谣言滇兵通贼”。这些材料表明，包括孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇在内的大西军高级将领同云南土司龙在田等人是老相识，在湖广时虽然未必会想到后来取云南为基地，但平时言谈笑语中势必对云南各方面的情况有较多的了解。当他们率部来到比较贫瘠的贵州时获悉云南被沙定洲叛军占领，立即决定进军云南，就不是偶然的事了。

有的史籍记载，大西军入滇是接受了龙在田的建议，如《临安府志》云：“孙可望等至贵州，在田说令攻定洲。”明清之际在云南任职的冯甦也记载：“又明年丁亥，张献忠被诛于西充，其义男孙可望等率残兵由遵义入黔。龙在田使人告变，且劝其至滇。可望因诈称黔国焦夫人弟率兵来复仇。云南初苦沙乱，皆延颈望其来，不知为贼也。”《石屏州志》记：“沙定洲反，沐镇（指沐天波）被围楚雄，在田实左右之。及李定国入滇，在田声势大振。”龙在田对于大西军的决策进滇无疑起了重大作用。

孙可望等率部入滇时，为了减少进军的阻力，事先派出间谍前往云南，利用汉族官绅、部分土司对沙定洲的不满情绪和黔国公在云南长期享有的威望，散布假情报说行将入滇的大西军是沐天波妻子焦氏家族的武装，来云南为沐氏复仇。这一策略果然收到明显效果，“云贵人民深信，一路俱如此传播，故贼兵所至，悉开门降。长驱而来，全无梗阻”。1647年（永历元年、顺治四年）三月二十五日，大西军占领平彝（今富源县），进入云南省境。同月二十八日攻克交水；次日移兵曲靖，歼灭沙定洲所设守军五百名，俘获明云南巡按御史罗国。为了迷惑沙定洲，孙可望等占领曲靖后，不是向西进攻省会昆明，而是南下直趋阿迷州（今开远），在蛇花口击败沙定洲援军一千名。沙定洲见兵力不敌，又误认大西军确系焦氏家族所召援兵方能熟知地理先攻其老家，就在四月十八日主动放弃昆明，逃回蒙自故里佴革龙。行前命部将杜其飞把软禁于贡院的明大学士王锡衮杀害。留在昆明城内的明朝巡抚吴兆元等人终于弄明白了入滇的并不是什么焦家救兵，而是大西军，然而他们手头无兵，只有听任绅民投降。四月下旬，大西军经宜良顺利地进入昆明。“二十四日，孙、李诸军入城，秋毫无犯”。

大西军进入昆明以后，经营云南面临许多复杂情况，需要加强核心领导。五月，孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇“以事权不一，推可望为帅”。孙可望以“盟主”的身分不失时机地部署兵力平定云南各处叛（即依附沙定洲的势力）、顽（指效忠于明黔国公沐天波和杨畏知的势力）集团。李定国带领一支精兵于五月十九日抵达沙定洲重点防御的临安府（府治在建水县），二十二日采取挖掘坑道直至城墙下面填塞火药的“放迸法”轰倒东南面城墙，迅速占领全城。临安距离沙定洲的家乡阿迷州（今云南开远市）很近，大西军本来可以趁胜进攻阿迷，不料原昆阳知州冷阳春和晋宁举人段伯美发动叛乱，定国惟恐后方有失，立即“星夜回兵”，于六月二十三日平定了两州的叛乱，沙定洲才得以苟延残喘。

刘文秀统兵由昆明北上，经富民收取武定州、和曲、禄劝等地，然后向西推进，占领鹤庆、丽江、剑川，平定了滇西北地区。孙可望在八月间亲自领兵经禄丰进攻杨畏知、沐天波据守的楚雄、大理等滇西地区。杨畏知的军队在禄丰县城东面的狮子口被大西军击溃，他本人也被活捉，孙可望考虑到他在云南官绅中是反对沙定洲叛乱的代表人物，再三劝他投降。杨畏知坚持不同“流寇”建立的大西政权合作。经过谈判，双方达成妥协：一，不用大西年号；二，不妄杀人；三，不焚庐舍、淫妇女。协议中第二条和第三条，大西军进入贵州后就已经作出了政策调整，自无异议；关键是第一条，孙可望等大西军领导人接受了杨畏知的意见，暂以干支纪年，为后来联明抗清铺平了道路。九月，刘文秀带领兵马进抵永昌府（今云南保山县），以“共扶明后，恢复江山”为条件同沐天波谈判。沐天波亲身遭到沙定洲叛乱的荼毒，弄得家破人亡，自己的兵力又非常有限，决定借大西军复仇，双方很快达成合作协议。沐天波不仅派自己的儿子先行前往大西军营中纳款，还发出檄文责成永昌府推官署金腾道印王运开、通判署府印刘廷栋向大西军缴印投降；遭到两人拒绝后，又派人说服永昌府绅民不得抵抗。由于沐氏家族自明初以来世镇云南，佩征南将军印，在军卫、土司中享有很高的威信，孙可望等入滇后收缴了明朝颁发的文武各官印信，只有沐天波所佩世代相传的“征南将军印”仍予保留，让他行文招抚各土司。于是，迤西一带不战而下，“各土司次第来归”，“去方三月，而迤西尽平”。到1647年十月，云南全省只剩下阿迷州、蒙自地区仍在沙定洲控制之下，北面的东川府（今云南会泽县）土司禄万亿、禄万兆心存观望，不肯按额纳饷。

1648年（永历二年、顺治五年）五月，孙可望等商议后，决定由定北将军艾能奇率领兵马往征东川。艾军进至距东川府三十里处遭到埋伏于路傍深箐中的禄氏土兵袭击，能奇中毒箭流血不止，连夜抬回昆明，不治身死。孙可望下令厚葬能奇，另派精兵取道壁谷坝，击败禄氏土兵，平定了东川及其附近州县土司，巩固了对昆明东北方面的统治。

为了彻底铲除沙定洲的残余势力，这年七、八月间由李定国、刘文秀领兵南征阿迷、蒙自。由于道路崎岖，粮饷难继，孙可望“乃起省城民夫，每户夫一名，每名领二斗，至临安交米一斗五升，其五升给夫作口粮；省城每夫一名脚价银二三两不等”，民“乐于挽运，不知其苦”。定国、文秀士马饱腾，迅速击败沙定洲军，攻克阿迷、蒙自，把沙定洲围困在其老寨佴革龙。佴革龙地势险要，却缺乏水源，沙军每乘夜间下山取水。定国等下令于水源处立砦，分兵把守。沙定洲军饥渴难耐，被迫投降。定国、文秀除了把沙定洲、万氏和少数为首者解往昆明外，“招抚附近地方，凡附逆者悉不究，各安农事。如是出降络绎不绝。李定国抚慰赏劳之，出令不许掳掠，违者立斩。自是迤东半壁安堵矣”。十月，沙定洲、万氏、汤嘉宾等在昆明被处死，标志着混战局面暂告结束。在孙可望的部署下，经过一年多时间的东征西讨，平定了云南全省，使当地百姓自明末兵燹以来过上了安宁的生活，连清初人士也记载“孙可望等倡义之名至今人犹称道焉”