普罗岷西亚投降之后，郑成功大为振奋，集中全军包围了热兰遮，希望一鼓作气，一举拿下荷兰人盘踞的最后堡垒。

然而，热兰遮城却非普罗岷西亚城可比。热兰遮城内守军约一千人，是普罗岷西亚城的五倍，荷兰人绝大部分军用物资都囤积于此，城高墙厚，守备完善。城四隅向外突出，置炮二十尊；南北各置巨炮十尊。荷军火炮密集，射程远，封锁了周围每条道路，所以无论从哪一方面接近，都会受到堡上炮火的轰击。

五月二十六，郑成功决定冒死进攻，他调集了所能征集到的全部二十八门大炮，在清晨时分出其不意，向台湾城猛轰，瞬间摧毁台湾城大部胸墙，城上毫无防备的荷军多被击伤。

然而郑军的二十八门大炮仅给荷兰人带来了片刻的惊慌。揆一在《被忽视的福摩萨》中回忆说，荷兰人对炮战还是抱有充分的信心。“我方战士立刻跑到城堡的胸墙上，打算用真正荷兰人的气概来回答中国人的清晨礼炮。”

荷军长官“用有经验的眼睛一看，马上看出敌方大炮的弱点，全无掩蔽，容易受到攻击；同时又看到，敌人正因炮轰成功而兴高采烈，希望在城墙上打开一个缺口，许多人都跑到防御工事外面来回走动，轻率地暴露了目标”。

于是，荷军指挥官命令所有炮火作好准备。“等到时机已到，他便下令从上下左右各个方向，同时向没有掩蔽的中国兵开火。果然战绩卓著，第一次攻击，就使敌人死伤遍野”，“如以俘虏或逃兵间所流传的说法为准，敌人足足死了一千人，伤者无数”。

荷兰人掌握的数字是准确的。梅也在日记中说：“今天从清晨到整个上午，我们听见在大员有强烈的炮声。不久，也看到那炮战的结果，有很多受伤的中国人被带来赤嵌（今台南市一带），所有的房子和角落都挤满了人，我们的五个医生整天为他们包扎，几乎没有时间停下来吃口饭……听说死亡人数超过一千人，受伤的多达七八百。”

因为轻敌，郑成功付出了登台以来最大的代价。看来，荷兰人的“红夷大炮”不是浪得虚名。武器技术差距的巨大鸿沟，不是仅仅靠勇气就可以填平。

吃此一堑，郑成功痛定思痛，决定改取长围久困、且耕且战的方针。郑军在所有通向城堡的街道都筑起防栅，并挖了一条很宽的壕沟，围困荷军。

八个月之久的围困开始了。